La vaccination contre Campylobacter réduit les maladies diarrhéiques et le retard de croissance des nourrissons chez les macaques rhésus

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 3806 (2023) Citer cet article

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On estime que les maladies entériques associées à Campylobacter sont responsables de plus de 160 millions de cas de gastro-entérite chaque année et sont liées au retard de croissance des nourrissons vivant dans des conditions d'assainissement et d'hygiène médiocres. Ici, nous examinons la diarrhée naturelle associée à Campylobacter chez les macaques rhésus comme modèle pour déterminer si la vaccination pourrait réduire les maladies diarrhéiques graves et le retard de croissance du nourrisson. Par rapport aux témoins non vaccinés, aucun décès associé à la diarrhée à Campylobacter n'a été observé chez les bébés macaques vaccinés et la mortalité infantile, toutes causes confondues, associée à la diarrhée est réduite de 76 % (P = 0,03). À l’âge de 9 mois, il y a une augmentation de 1,3 cm de la longueur dorsale, ce qui équivaut à une amélioration significative de 1,28 LAZ (score Z de longueur pour l’âge) de la croissance linéaire chez les nourrissons vaccinés par rapport à leurs homologues non vaccinés (P = 0,001). Dans ce travail, nous montrons que la vaccination contre Campylobacter réduit non seulement les maladies diarrhéiques, mais constitue également potentiellement une intervention efficace qui améliore les trajectoires de croissance des nourrissons.

L’étude Global Burden of Disease (GBD) de 2019 estime que plus de 500 000 enfants de moins de 5 ans sont morts de maladies diarrhéiques au cours de cette seule année1. Outre la mortalité associée à la diarrhée, il est connu que les épisodes aigus de diarrhée ainsi que les diarrhées chroniques ou persistantes augmentent le risque de retard de croissance du nourrisson2,3,4,5. Un retard de croissance peut également survenir en l’absence de diarrhée manifeste et, dans ces cas, la cause sous-jacente serait due à une affection mal comprise décrite sous le nom de dysfonctionnement entérique environnemental (DEE)6. La DEE se caractérise par une infection subclinique par un agent pathogène entérique accompagnée d'une inflammation intestinale accrue, d'une absorption nutritionnelle réduite et de faibles taux de croissance du nourrisson4,6,7,8,9,10,11. En 2010, il a été estimé que Campylobacter spp. ont été associés à plus de 160 millions de cas de maladies d’origine alimentaire et à plus de 37 000 décès12. Campylobacter spp. ont été identifiées à l’échelle mondiale comme l’une des principales causes de diarrhée infantile, avec près de 48 millions de cas par an chez les enfants de moins de 5 ans12. Les infections à Campylobacter, symptomatiques et asymptomatiques, semblent contribuer de manière importante au retard de croissance des nourrissons13,14,15. Dans une étude, les enfants de 24 mois porteurs de Campylobacter identifiés à chaque instant testé étaient 0,83 cm plus courts (P = 0,01) que les enfants sans Campylobacter, ce qui équivalait à une différence moyenne de 0,27 LAZ (longueur Z pour l'âge). note)16. Cela suggère que les interventions visant à réduire les maladies associées à Campylobacter pourraient avoir un impact significatif sur la vitesse de croissance du nourrisson.

Pour étudier les maladies diarrhéiques dans des conditions qui imitent les aspects clés du retard de croissance des enfants vivant dans des conditions d'assainissement et d'hygiène médiocres, nous avons utilisé un modèle d'infection entérique naturelle de macaque rhésus hébergé à l'extérieur. Malgré l'accès à l'eau potable et à une alimentation riche en nutriments et bien équilibrée, les macaques rhésus (RM) ont des microbiomes intestinaux dysbiotiques qui ressemblent à ceux des personnes vivant dans des milieux pauvres en ressources, comme les Amérindiens du Venezuela, ainsi que celles vivant au Malawi, Le Burkina Faso ou les bidonvilles du Bangladesh17,18,19. Au Centre national de recherche sur les primates de l'Oregon (ONPRC), les jeunes macaques sont exposés à un certain nombre d'agents pathogènes entériques avec des taux d'infection importants pour Campylobacter (78 %), Shigella (26 %), Cryptosporidium (7 %) et/ou Giardia (33 % ) observé à l’âge de 1 mois20. En l'absence de diarrhée cliniquement manifeste, les nourrissons RM développent des anomalies histologiques de l'intestin grêle entre 8 et 11 mois qui concordent avec les résultats histologiques des nourrissons/enfants en bas âge atteints de DEE21, notamment un émoussement des villeuses, une diminution du rapport cryptes/villosités, et inflammation locale20. Il est intéressant de noter que les mauvaises trajectoires de croissance des nourrissons et les faibles taux sériques de tryptophane (mesure d’une malabsorption, d’une altération du métabolisme ou éventuellement d’une fuite colique) étaient corrélés à l’histopathologie du gros intestin plutôt qu’à celle de l’intestin grêle. Ces résultats ont conduit à l’hypothèse selon laquelle un lien mécanistique entre une mauvaise santé intestinale et des trajectoires de croissance réduites du nourrisson pourrait être dû, au moins en partie, au fonctionnement du côlon/gros intestin comme organe de récupération d’énergie22 lorsque l’intestin grêle est compromis20. Les maladies diarrhéiques sont courantes chez les primates non humains (NHP) hébergés à l'extérieur23,24,25,26,27 et, comme chez les humains, le taux de mortalité des nourrissons associé à la diarrhée est significativement plus élevé que celui observé chez les adultes23. Nous27 et d’autres28,29,30,31,32 ont développé un certain nombre de vaccins expérimentaux contre Campylobacter. Cependant, les études sur les mammifères ont été réalisées principalement sur des animaux adultes ou des sujets humains adultes et il existe actuellement peu ou pas d'informations sur la façon dont la vaccination contre Campylobacter pourrait spécifiquement avoir un impact sur la santé et la cinétique de croissance des nourrissons élevés dans un environnement endémique à Campylobacter à forte exposition.

0.05). b Principal coordinate analysis (PcoA) Weighted unique fraction metric (UniFrac) distance, a dimensional reduction technique in which beta-diversity can be visualized in 2-dimensions with distance between points indicating dissimilarity of overall microbiome composition, are indicated by symbol (i.e., by time point) and colors indicate birth year and vaccination cohort. c A PERMANOVA result table was prepared to assess the impact of vaccination on microbiome composition at each timepoint, with split birth cohorts to account for yearly variation, and all vaccine arms considered separately. P values shown are unadjusted one-sided F test P values from each PERMANOVA test. Time points with non-significant test results indicate that the overall community composition cannot distinguish between the indicated groups. The number of microbiome samples available for analysis varied by group and by time point as follows: VDI-1/3/12 (n = 24, 23, 9, 9); VI-1/3/12 (n = 28, 25, 9, 10), 2017 Controls (n = 10, 10, 9, 9), VI-1/3/5 (n = 46, 45, 10, 42) and 2018 Controls (n = 15, 9, 9, 13) were examined at the 1, 3, 6, and 9 month time points, respectively. A single microbiome sample was obtained from VDI-1/3/12 dams (n = 25), VI-1/3/12 dams (n = 28), and 2017 Control dams (n = 8) at 1 month post-delivery. Source data are provided as a Source Data file./p>300 vaccinated and unvaccinated infant macaques for up to 18 months and across two birth cohorts (2017 and 2018). There were 7 C. coli-associated deaths among 248 unvaccinated animals compared to no C. coli-associated deaths among 90 Campylobacter-vaccinated infants, but this did not reach statistical significance (100% VE, P = 0.2). Although this is a promising preliminary result, more studies that are statistically powered to address this question are needed. Infant macaques are exposed to a number of enteric pathogens and in terms of all-cause diarrhea-associated mortality, there were 23 diarrhea-associated deaths among the unvaccinated animals (23/248, 9.3%) compared to only 2 diarrhea-associated deaths among the Campylobacter-vaccinated infants (2/90, 2.2%), resulting in 76% VE (Fig. 4, P = 0.03). Although the underlying mechanisms for these results remain unclear, it seems unlikely that vaccination against Campylobacter provides direct cross-reactive immunity against other unrelated enteric microbes (e.g., Shigella, Giardia, Cryptosporidium, etc.). However, it is possible that vaccination against a common enteric bacterium such as Campylobacter may result in reduced gut pathology/inflammation and this, in turn, may reduce the risk of severe invasive disease by other enteric pathogens. This hypothesis is not unique to mucosal pathogens like Campylobacter; for instance, susceptibility to HIV is increased under conditions of non-specific inflammation caused by bacterial vaginitis49 or by co-infections with other STDs50 and so it is plausible that a similar mechanism may play a role in this experimental model as well. Nevertheless, more studies are needed to better understand the potential off-target benefits of Campylobacter vaccination, and we believe that this represents an area worthy of further study./p>50% of their lifespan, died, required euthanasia for unrelated reasons, or were transferred to other research studies. Time-to-event studies were performed for diarrheal incidence (n = 103 vaccinated infants, n = 266 unvaccinated control infants) whereas diarrhea mortality studies were performed only with animals that were not euthanized due to a scheduled protocol-directed necropsy (n = 90 vaccinated infants, n = 248 unvaccinated control infants). Adult females (dams, n = 61) were also included for measuring microbiome and antibacterial immune responses. Animal age range: 1 month to 18 years old). Infant RM are prone to chronic and relapsing diarrhea, making it difficult to reliably diagnose the causative agent during a secondary or tertiary case of diarrhea because it could be a relapse related to a prior case. For this reason, infants were either scored as C. coli-positive/all-cause diarrhea-positive or C. coli-negative/all-cause diarrhea-positive at the time of first hospitalization and this represented the endpoint of their diarrhea-free days in the Kaplan Meier curve analysis./p> 146.10, 205.00 > 118.20) at 1.98 min, kynurenine (209.10 > 94.15, 209.10 > 146.05) at 1.49 min, and trptophan-d3 (208.15 > 147.00, 208.15 > 119.15) at 1.98 min. Data processing and analysis was performed using LabSolutions Software, V5.72 (Shimadzu, Kyoto, Japan). Extraction recovery was 80% for both amino acids. Intra-assay variation based on the rhesus macaque QC pool was less than 5% and inter-assay variation was less than 6% for both tryptophan and kynurenine./p>25% coefficient of variation (CV) were repeated. The operator was blinded in terms of group designation at the time they were performing the assay. The Campylobacter-immune serum IgG and IgA serum standard was from a rhesus macaque obtained at 5.7 years after recovery from 6 prior C. coli-associated hospitalizations for diarrhea./p>

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